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文献分享 | 噬菌体疗法联合抗生素使用不影响葡萄球菌感染患者的肠道菌群

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文献分享 | 噬菌体疗法联合抗生素使用不影响葡萄球菌感染患者的肠道菌群

1173 人阅读发布时间：2021-11-17 14:19

文章标题：Assessment of the microbiome during bacteriophage therapy in combination with systemic antibiotics to treat a case of staphylococcal device infection

发表期刊：Microbiome

发表时间：2021年4月

影响因子：11.607

研究背景

对抗生素耐药性增强的感染性细菌疾病是一个严重的全球健康问题。金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)是一种常见的皮肤和前鼻孔共生菌，可引起一系列严重的人类疾病，从轻微的皮肤感染到危及生命的心内膜炎和败血症。金黄色葡萄球菌快速适应选择性压力(如抗生素)的能力因植入医疗器械上生物膜的形成而加剧^[2]。

随着抗菌素耐药性(antimicrobial resistance，AMR)发病率的增加和正在研发的新抗生素的减少，越来越需要考虑非抗生素替代品来治疗严重的细菌感染^[3]，其中一种替代方法是使用细菌-噬菌体疗法(Bacteriophage therapy，BT)^[4,5]。噬菌体疗法是治疗严重细菌感染患者的一种抗微生物疗法，然而临床使用噬菌体治疗对宿主微生物群的影响尚不清楚。

本研究课题组采用在2014年曾报道过的一例65岁男性因非缺血性心肌病植入左心室辅助装置(LVAD)的病例。之后，该男性在2015年尽管多次手术清创和延长静脉(IV)抗生素疗程，他还是出现了持续的金黄色葡萄球菌LVAD感染，并伴有胸骨骨髓炎和复发性菌血症。感染持续存在，导致无法进行心脏移植手术，因此患者接受了BT治疗，对2018年4月启动的抗生素作为辅助治疗^[6]。

三种抗葡萄球菌噬菌体(AB-SA01；NCT03395769；Armata Pharmaceuticals)的药物剂量为3×10⁹菌斑形成单位，患者每12小时静脉给药，持续28天。患者同时静脉注射头孢唑林2g/8h，口服米诺环素100mg，每日2次^[6]。值得注意的是，该患者在开始BT前已静脉注射头孢唑林2.5个月；此外他在过去大约2.5年内长期静脉注射多种IV抗生素。患者在接受BT结合抗生素28天后，胸骨伤口细菌培养转阴，且患者在BT治疗结束一周内成功地进行了心脏移植手术^[6]。

研究结果

本研究采用的组学研究技术路线如下：

1.Amplicon 16S rRNA基因测序+Shotgun宏基因组测序+代谢组学

在整个BT治疗期间，患者亲自收集粪便、皮肤、唾液样本用于上述组学检测；肠道粪便、唾液和皮肤(鼻腔、腋窝和前额)的样本中，除粪便标本每日1次外，其他样本每12h采集一次。第一组患者标本在开始BT后24小时内采集，并延长至噬菌体治疗后7天(即心脏移植手术前一天)。

2.噬菌体QPCR检测

在给药前和给药后15、30和60分钟收集每周血清样本，对噬菌体进行定性PCR。患者血清中噬菌体DNA浓度的终点PCR显示，三种AB-SA01噬菌体在整个治疗过程中都存在；每个噬菌体在第29天预剂量收集时浓度达到峰值：J-Sa36为71.2ng/PCR反应，Sa83为166 ng/PCR反应，Sa87为10.8ng/PCR反应。

如图1A所示，根据各分组样本微生物聚集现象能够比较清晰判断出病人不同类型来源样本的微生态不一样；如图1B所示，鼻腔和粪便样本Shannon指数没有显著差异，肠道和唾液微生物组 Shannon指数评分的变异水平较低，表明BT治疗对肠道和口腔的间接损害最小；如图1C所示，除了该患者样本外，本研究为了确定患者微生物群中生物失调的严重程度，纳入了健康的American Gut Project(AGP)和intensive care unit(ICU)微生物样品进行分析，主要纳入样本有3部分：(I)来自AGP的没有最近使用抗生素的健康参与者，(II)在过去一周内接触过抗生素的AGP参与者，以及(III)重症监护病房(ICU)参与者，可以发现噬菌体患者样本与ICU和AGP的微生物组不同，与ICU组微生物谱的距离更近。
新闻图片2

图1. 患者不同部位的微生物谱、Shannon指数，及与AGP、ICU人群比较分析

如图2A所示，对患者微生物组和代谢组的纵向分析，使用与基线(治疗前)的成对距离计算和混合效应统计检验，发现腋窝皮肤(Skin)样本随时间的显著变化，其余样本类型随着时间的推移相对不变；此外如图3所示，log（葡萄球菌(Staphylococcus)/ 高度增殖的皮肤共生棒状杆菌(Corynebacterium)）的对数比随着感染时间不断变化(P< 0.001)，并在噬菌体治疗阶段显著降低(P< 0.001)，代谢物随着时间和噬菌体治疗也出现了显著性变化(P=0.03)。如图2B所示，从粪便(n=25)，代表性皮肤(n=4)和唾液(n=1)样品的患者宏基因组学数据中检测到的基因，预测发现存在对以下几类抗生素具有抗药性的基因：氨基糖苷类，氯霉素，超广谱β-内酰胺，林可酰胺，甲氧苄啶，大环内酯，磷霉素和万古霉素(vanG)。值得注意的是，患者粪便样品中存在编码对四环素(例如米诺环素)抗性的tet基因。

图3. 患者治疗过程中的腋下皮肤菌群和代谢比率变化

结论

总之，本研究表明在单例金黄色葡萄球菌感染患者中，在合并全身抗生素治疗和噬菌体治疗4周期间，微生物群基本没有变化。代谢组分析表明，对宿主(皮肤)微生物组有潜在的间接级联生态影响。在从唾液、粪便和皮肤中提取的宏基因组样本中，没有检测到用于治疗患者的三种噬菌体的基因组，但在患者血清中检测到噬菌体。该项研究结果支持使用噬菌体作为一种保留微生物的方法来治疗细菌感染。

参考文献：
【1】Mu A, McDonald D, Jarmusch AK, et al. Assessment of the microbiome during bacteriophage therapy in combination with systemic antibiotics to treat a case of staphylococcal device infection. Microbiome. 2021 Apr 14;9(1):92. doi: 10.1186/s40168-021-01026-9.
【2】Giulieri SG, Holmes NE, Stinear TP, Howden BP. Use of bacterial whole- genome sequencing to understand and improve the management of invasive Staphylococcus aureus infections. Expert Rev Anti Infect Ther. 2016; 14(11):1023–36. https://doi.org/10.1080/14787210.2016.1233815.
【3】World Health Organization. Antimicrobial Resistance: Global Report on Surveillance 2014. http://www.who.int/drugresistance/documents/surveilla ncereport/en/ Accessed on 22 July 2019.
【4】Schooley RT, Biswas B, Gill JJ, et al. Development and use of personalized bacteriophage-based therapeutic cocktails to treat a patient with a disseminated resistant Acinetobacter baumannii infection. Antimicrob. Agents Chemother. 2017;61(10):e00954–17. https://doi.org/10.1128/AAC. 00954-1.
【5】Aslam S, Lampley E, Wooten D, et al. Lessons learned from the first 10 consecutive cases of intravenous bacteriophage therapy to treat multidrug- resistant bacterial infections at a single center in the United States. Open Forum Infect Dis. 2020;7(9):ofaa389. https://doi.org/10.1093/ofid/ofaa389.
【6】Aslam S, Pretorius V, Lehman SM, Morales S, Schooley RT. Novel Bacteriophage therapy for treatment of left ventricular assist device infection. J Heart Lung Transplant. 2019;38(4):475–6. https://doi.org/10.1016/ j.healun.2019.01.001.

文献下载链接：
https://pan.baidu.com/s/1Jr98pDMnvHqNNh8_WvUfXg
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