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Phytomedicine (IF=11.3)|胃癌化疗增效新思路！南中医研究团队发现益气化瘀解毒方能够调控菌群重塑肿瘤微环境
111 人阅读发布时间：2026-07-22 09:25
文章标题：Yiqi Huayu Jiedu decoction enhances pathological response in neoadjuvant chemotherapy-treated gastric cancer patients: A prospective, randomized controlled trial
发表期刊：Phytomedicine
影响因子：11.3
研究背景
胃癌是全球高发的消化道恶性肿瘤，约71%的患者确诊时已进展至局部晚期（cTNMⅡ-Ⅲ期），根治性切除术后5年复发率居高不下，新辅助化疗(NAC)已成为局部晚期胃癌多学科治疗的基石。然而，以FLOT为代表的标准新辅助化疗方案，病理良好应答率仅约50%，化疗原发耐药、治疗不敏感是制约整体疗效的核心瓶颈；同时，免疫联合化疗虽可提升病理缓解率，但仍存在免疫相关毒性大、治疗成本高昂、远期生存获益尚不明确等多重局限。
近年来，肠道菌群与瘤内菌群共同介导的 “免疫-肿瘤-微生物组(immuno-oncology-microbiome, IOM)轴”，成为阐释新辅助化疗疗效差异的前沿机制视角，也为中医药联合胃癌综合治疗提供了全新机制研究思路。在此背景下，本研究开展前瞻性随机对照试验(RCT)，首次在胃癌新辅助治疗场景下证实益气化瘀解毒方(Yiqi Huayu Jiedu decoction, YHJD)联合FLOT方案具备化疗增效作用，并从菌群-肿瘤免疫调控层面阐明其内在作用机制。
研究结果
01.YHJD联合FLOT新辅助化疗可显著提升局部进展期胃癌病理缓解率
本研究对YHJD开展化学成分定性分析，图1为正负离子模式总离子流色谱图，共鉴定出63种化学成分，明确复方物质基础。
研究以122例局部晚期胃癌术后Mandard肿瘤退缩分级(TRG)为评价标准，对比单纯FLOT新辅助化疗与YHJD联合FLOT方案的肿瘤退缩效果。本研究将TRG1–3划定为肿瘤良好应答，其中TRG1为病理完全缓解，TRG2、TRG3提示肿瘤显著退缩。全队列中TRG1共6例，TRG2、TRG3分别占全部病例的42.6%、12.3%，整体良好应答(TRG1–3)占59.8%。分组数据显示：YHJD联合组(n=64)TRG1–3应答率68.8%，单纯化疗对照组(n=58)仅50.0%，组间差异有统计学意义(P=0.043)。
单因素分析显示肿瘤标志物CEA、肿瘤分化程度、治疗方案与病理缓解程度显著相关（图2）；多因素Logistic回归证实，YHJD联合治疗是良好病理应答的独立正向预测因素(OR=2.806，95%CI 1.258–6.258，P=0.012），肿瘤低分化则为疗效不佳独立危险因素。本研究为前瞻性随机对照试验期中分析，结果表明YHJD联合FLOT新辅助化疗可明显改善局部晚期胃癌术后肿瘤退缩，提升化疗疗效。
图1.YHJD的总离子流色谱图
图2.临床试验队列病理缓解率预测因素的单因素与多因素logistic回归分析
02.YHJD重塑胃癌新辅助化疗患者的肠道菌群结构：唾液乳杆菌丰度显著下调
通过16S rRNA测序技术分析患者治疗前后的配对粪便样本，研究发现，新辅助治疗是驱动肠道菌群改变的最核心因素，相对影响力占比达13.29%（图3A）。鉴于治疗方案是菌群变异的首要驱动因素，研究进一步比较了YHJD组与对照组的菌群变化特征，主要结果如下：①两组患者治疗后Chao1和Shannon指数均呈下降趋势（图3B-E），但差异未达统计学意义；②β多样性仅在YHJD组表现出显著的治疗前后差异（图3F-G）；③YHJD组治疗前后共15个菌属/物种丰度存在显著差异，其中11个丰度下调（含唾液乳杆菌等）、4个上调，对照组中则存在11个差异菌群（图3H-I）；④唾液乳杆菌(Lactobacillus salivarius)在两组治疗后均呈消耗趋势，且YHJD组的下降幅度及丰度降低均显著高于对照组（图3J），qPCR定量亦验证了此结论（图3K）。
以上结果证实，YHJD可重塑胃癌新辅助化疗患者的肠道菌群组成，核心特征为唾液乳杆菌丰度的显著下调。
图3.新辅助治疗对接受新辅助化疗的胃癌患者肠道菌群组成的影响
03.新辅助治疗期间肠道唾液乳杆菌丰度降低与良好治疗应答相关
为探究新辅助化疗过程中肠道菌群的动态变化与治疗疗效的关联，研究比较了治疗应答良好组与应答较差组患者的微生物谱。结果表明，无论是治疗前还是治疗后，两组患者在α多样性（Chao1和Shannon指数）和β多样性（PCoA分析）方面均未观察到显著差异（图4A-F）。然而，治疗结束后两组间存在明显的菌群差异：良好应答组共鉴定出11个差异丰度菌属/种，其中7个菌群显著减少，4个菌群富集增加（图4G）；而在应答较差组中，4个菌群减少，8个菌群增加（图4H）。显著特征为：唾液乳杆菌在良好反应组中治疗后丰度显著下降（图4I-J）。简言之，新辅助化疗期间肠道菌群中唾液乳杆菌丰度的降低，可能与更佳的治疗应答密切相关，暗示着该菌或可作为预测胃癌新辅助化疗疗效的潜在微生物标志物。
图4.新辅助治疗期间肠道菌群变化与治疗结局的关联
04.瘤内唾液乳杆菌DNA水平升高与胃癌新辅助化疗应答不良相关
根据前期“乳杆菌属细菌在胃癌肿瘤组织中显著富集”的结论，研究接着利用纵向qPCR分析，证实了瘤内唾液乳杆菌丰度与治疗后粪便丰度呈显著正相关（图5A），且与治疗前粪便丰度无显著关联（图5B），表明治疗后肠道菌群的变化可同步反映瘤内菌群水平。
临床肿瘤组织检测显示，YHJD组瘤内唾液乳杆菌丰度显著低于单纯化疗组（图5C）；病理良好应答者的瘤内该菌水平亦显著低于不良应答者（图5D），揭示YHJD可调控瘤内菌群组成，低丰度唾液乳杆菌或为化疗增效的关键因素。同样地，FFPE肿瘤组织的qPCR分析也显示，良好应答者瘤内唾液乳杆菌丰度显著降低（图5E）；同时，荧光原位杂交技术既明确该菌在肿瘤组织中的空间分布特征（图5F-G），也定量证实应答良好者瘤内该菌密度显著更低（图5H）。
综合上述多维分析结果可知，瘤内唾液乳杆菌丰度升高与胃癌新辅助化疗应答不佳密切相关，而YHJD具有通过调控菌群增强治疗疗效的潜力。
图5.唾液乳杆菌丰度与胃癌患者化疗应答的相关性
05.瘤内唾液乳杆菌通过富集调节性T细胞与M2型巨噬细胞介导胃癌免疫抑制
结合前期工作基础，研究利用多重免疫荧光联合唾液乳杆菌特异性荧光原位杂交的空间生物学技术，精准描绘肿瘤微环境中菌群与免疫细胞的空间互作图谱（图6A-D），拟探究瘤内唾液乳杆菌影响新辅助化疗应答的内在机制。
空间分析结果显示，在唾液乳杆菌富集微区内，Tregs与M2巨噬细胞等免疫抑制细胞亚群显著富集，而CD8⁺效应T细胞与M1型巨噬细胞则呈明显减少（图6F-I）。进一步校正混杂因素后发现，瘤内唾液乳杆菌密度与Tregs浸润水平呈显著正相关，也与M2巨噬细胞密度呈显著正相关（图6J-M），表明该菌可能通过招募免疫抑制性白细胞亚群发挥作用。
综上所述，唾液乳杆菌可能通过营造免疫抑制性肿瘤微环境，与胃癌新辅助化疗的不良应答密切相关，其潜在机制可能与该菌招募Tregs及M2型巨噬细胞的能力有关。
图6.胃癌肿瘤微环境中唾液乳杆菌与T细胞亚群及巨噬细胞的空间相关性
研究总结
本研究通过前瞻性随机对照临床试验的中期分析，系统评价了益气化瘀解毒方(YHJD)联合FLOT方案新辅助治疗局部进展期胃癌的疗效与安全性，并从免疫-肿瘤-微生物轴角度揭示其作用机制。结果显示，与单纯FLOT化疗相比，YHJD联合治疗可显著提升患者肿瘤病理良好缓解率，两组治疗相关毒副反应发生率相近，YHJD未增加重度不良反应风险；YHJD联合FLOT化疗方案是获得病理良好缓解的独立正向预测因素。菌群分析表明，YHJD可重塑患者肠道菌群结构，显著下调唾液乳杆菌丰度，且治疗过程中该菌丰度的降低与更佳的病理应答密切相关；同时YHJD可减少瘤内唾液乳杆菌定植，瘤内高丰度唾液乳杆菌与化疗应答不佳显著相关。机制研究发现，瘤内唾液乳杆菌可通过招募调节性T细胞与M2型巨噬细胞构建免疫抑制性肿瘤微环境，进而削弱新辅助化疗的抗肿瘤效应（图7）。该研究首次为中医药联合胃癌新辅助化疗的临床价值提供了高质量循证证据，也为靶向菌群调控的肿瘤增效治疗策略提供了新的潜在靶点。
图7.益气化瘀解毒方增强新辅助化疗疗效的作用机制示意图