Cancer Letters(IF=11.8)|武大人民医院洪莉教授联合北京协和向阳教授团队：破解卵巢癌PARP抑制剂耐药，膳食精氨酸限制成为全新增敏策略

文章标题：Arginine restriction exploits DNMT3B–ASS1-driven arginine auxotrophy and mTORC1-suppressed autophagy to overcome niraparib resistance in ovarian cancer

发表期刊：Cancer Letters

影响因子：11.8

卵巢癌被称作 “沉默的女性杀手”，早期几乎无典型症状，近七成患者确诊时已发展至晚期。过去晚期卵巢癌主要依靠铂类化疗治疗，但复发率居高不下。靶向药物尼拉帕利(Niraparib)作为PARP抑制剂，如今已成为卵巢癌一线及复发后维持治疗的核心药物，显著延长了患者生存期。但肿瘤细胞在药物持续作用下会产生获得性耐药，这是目前卵巢癌治疗的一大难题。

长久以来，学界解析尼拉帕利耐药多聚焦于基因异常与DNA修复通路，较少探究肿瘤代谢重编程、表观遗传调控与DNA修复三者的联动机制。耐药卵巢癌细胞会发生显著的氨基酸代谢重编程：细胞内源性精氨酸合成能力大幅下降，必须依赖外界摄取精氨酸才能存活。DNMT3B介导的ASS1基因表观遗传沉默是造成这一代谢特征的核心原因；同时耐药细胞内mTORC1通路持续异常激活，作为自噬的负向调控因子，该通路会导致细胞自噬功能受损，进一步加剧肿瘤的药物抵抗能力。

既往精氨酸剥夺疗法多联合放化疗使用，其与尼拉帕利联用的价值尚不明确。基于耐药细胞的精氨酸依赖这一代谢弱点，研究团队提出猜想：减少外源性精氨酸供给，能否抑制耐药肿瘤细胞、恢复尼拉帕利的抗肿瘤效果？为此，本研究围绕DNMT3B-ASS1分子轴、精氨酸代谢及mTORC1调控的自噬通路展开探究，阐明了卵巢癌尼拉帕利耐药的代谢与表观遗传分子机制，为耐药机制解析和新型联合治疗策略的研发提供了全新思路。